Как применять AI в разработке лекарств и готовиться к технологическим сдвигам: подход Андрея Дороничева

Я пришёл в биотехнологии не из медицины. Десятилетиями я занимался интернетом, мобильными продуктами, YouTube, VR, AR и игровыми трансляциями. Но со временем контентные платформы перестали быть для меня ответом на вопрос, куда стоит вкладывать время. Когда-то они казались инфраструктурой свободы и самовыражения, а потом стало видно, что во многих странах они могут становиться и инфраструктурой репрессий.

Мне хотелось работать над проблемой, которая с возрастом будет волновать всё сильнее. Такой проблемой оказалось здоровье: здоровье родителей, детей, моё собственное. Деньги в какой-то момент перестают заметно менять жизнь: если мне сегодня дать или забрать миллион долларов, это не изменит ни сегодняшний день, ни завтрашний. А болезнь близкого человека меняет всё немедленно.

Поэтому сегодня мы в Bioptics используем AI для задач фармацевтики — от поиска молекул до процессов, которые помогают компаниям выводить препараты в практику. Я не считаю, что AI уже умеет заменить клинические испытания или моделировать пациента в компьютере. Не умеет. Но на раннем этапе поиска активных молекул он уже меняет вероятности, скорость и масштаб работы.

Этот переход для меня стал не просто сменой индустрии. Это был опыт переизобретения себя: как перейти от скалолазания к фигурному катанию — не поменять должность, а приобрести способности, которых раньше не было.

Что AI уже меняет в разработке лекарств

В разработке лекарства поиск активной молекулы — только начало длинного пути. Сначала нужно найти первое активное соединение: молекулу, которая взаимодействует с нужной мишенью. Затем её оптимизируют, тестируют на моделях живых существ, которые должны приблизить нас к пониманию реакции пациента, а дальше проводят клинические испытания.

Каждый следующий этап обычно занимает годы и требует всё больше денег: от миллионов до десятков и сотен миллионов долларов. Одна только третья стадия клинических испытаний может стоить 100 миллионов долларов. Поэтому было бы нечестно говорить, что AI уже радикально ускорил всю фармацевтику: коэффициент преимущества AI для индустрии в целом пока не измерен.

Но на первом этапе — при поиске первого активного соединения — эффект уже может быть драматическим.

До вычислительной химии и машинного обучения поиск во многом был физическим перебором. Роботы работали с планшетами по 96 пробирок, лаборатории перебирали реальные жидкости и реагенты. Это было чудовищно дорого и медленно. Найти нужную молекулу означало искать иголку в стоге сена, причём перебирать сено руками.

Теперь миллиарды потенциальных соединений можно виртуально просканировать за часы. Это не отменяет синтез и экспериментальную проверку, но позволяет сильно повысить шанс, что на проверку попадут более перспективные кандидаты.

Молекулярную формулу можно представить линейной строкой в нотации SMILES, которую используют в вычислительной химии. На вход нашей системе можно подать последовательность аминокислот целевого белка — например, белка, который требуется активировать или деактивировать, — и пространство теоретически синтезируемых молекул. В одном из сценариев это около 60 миллиардов органических соединений, которые в принципе можно сделать в лаборатории.

Подавляющее большинство таких соединений бесполезны. Но строки с их формулами можно перевести в embedding space (пространство представлений) — закодировать как векторы. Нейросеть, обученная на большом массиве научных данных о взаимодействиях молекул и белков, получает возможность прогнозировать, будет ли конкретная молекула активна для новой мишени.

Существенное отличие нашего подхода от многих традиционных вычислительно-химических моделей — универсальность системы. Обычная модель нередко создаётся отдельной исследовательской группой на собственных данных и решает узкую задачу: например, предлагает ещё одну потенциально более активную или менее токсичную молекулу. Мы строим систему, которая может работать с любой мишенью, даже если не видела её в обучающих данных.

Пример MIR1: 53 сгенерированные молекулы и две более активные

Совместно со Стэнфордом мы работали над белком MIR1 — мишенью для редкой и тяжёлой болезни Фридрейха. До начала работы лучшая молекула для этой мишени уже принадлежала лаборатории Стэнфорда. Стэнфорд предложил сотрудничество, чтобы с помощью AI попытаться найти кандидаты с более высокой активностью.

Для нас была особенно важна не только научная репутация партнёра, но и способ проверки. Лаборатория работает с клетками мозга и сердца людей с болезнью Фридрейха. Я не берусь утверждать, извлекают ли эти клетки напрямую или создают их иным образом, но принципиально то, что они позволяют тестировать молекулу почти так, как если бы её помещали в тело настоящего пациента.

Для ранней разработки это качественно иной уровень, чем проверка активности «в пробирке». Между молекулой и реальным человеком ещё огромная дистанция, но тестирование на таких клетках даёт гораздо более содержательный сигнал о том, куда двигаться дальше.

Мы не дообучали модель специально на MIR1. Подали аминокислотную последовательность мишени, просканировали десятки миллиардов синтезируемых молекул и получили 53 активных кандидата. Значительная часть оказалась активной, а две молекулы были активнее лучших известных на тот момент кандидатов для MIR1.

Молекулы запатентованы. Права на интеллектуальную собственность распределены так: 60% у Bioptics и 40% у Стэнфорда. Статья по результатам работы принята в Cell.

Важно не превращать такой пример в обещание готового лекарства. Найденная активная молекула — это старт, а не финал. После неё начинаются оптимизация, испытания, регуляторный путь и клиника. Но именно на старте AI помогает делать то, что раньше было несоразмерно дорогим: проверять колоссальное пространство вариантов и выбирать, какие из них действительно стоит синтезировать.

Проверка всё равно остаётся медленной и дорогой. Чтобы получить ответ по молекуле, нужно договориться с лабораторией, сгенерировать кандидаты, синтезировать их — это может занять около шести недель и стоить порядка 20 тысяч долларов, — а затем отправить на тестирование, которое может стоить ещё около 50 тысяч. Через примерно четыре месяца и после порядка 100 тысяч долларов можно узнать, что из 100 молекул сработали около 50, а две оказались особенно хорошими.

В этом и заключается реальность биотеха: нормальная стоимость молекул высока, а обратная связь приходит медленно. Сгенерированную или обнаруженную поддельную картинку можно проверить глазами почти сразу. В биологии между гипотезой и результатом могут лежать месяцы.

Почему цифрового пациента пока не существует

Часто звучит вопрос: если AI умеет моделировать молекулы, сможет ли он скоро создать цифрового двойника человека и испытать на нём препарат без введения лекарства реальному пациенту?

Мой ответ сейчас — нет.

Молекулы и белки очень сложны, но всё-таки состоят из конечного числа атомов, которые можно измерять. Поэтому вычислительные методы особенно применимы на ранних этапах. А вот клетка — это совсем другой масштаб сложности. В ней миллионы и десятки миллионов белков в липидной оболочке. Я сравниваю происходящее в одной клетке с городом на 50 миллионов жителей: в нём одновременно движутся машины, курьеры, работают светофоры и происходят бесчисленные взаимодействия.

В человеческом организме, по моей оценке, 14 000 000 000 001 клетка. Мы ещё даже не приблизились к возможности полноценно моделировать хотя бы одну клетку. Поэтому нельзя заменить введение нового препарата пациенту компьютерным экспериментом над его цифровой копией.

Крупные лаборатории и фонды идут в этом направлении. Марк Цукерберг и его жена создали фонд с крайне амбициозной целью — моделировать клетку и биологию в целом. Но сегодня это скорее направление поиска, чем технология, готовая заменить клиническую реальность.

Почему маленькая команда может работать с Big Pharma (крупными фармацевтическими компаниями)

У Bioptics было около 11 миллионов долларов привлечённого капитала. На первый взгляд кажется странным идти в индустрию, где работают Pfizer, Eli Lilly, Google и другие игроки с миллиардными бюджетами. Но в прорывной инновации размер компании не всегда даёт решающее преимущество.

Я часто возвращаюсь к идеям из «Дилеммы инноватора». Есть постепенные инновации — улучшение существующего продукта. Производитель гужевых повозок может делать их быстрее, красивее и выгоднее. А есть подрывные инновации — смена самой технологической основы, как переход от повозок к автомобилям.

В момент появления автомобиля хорошая лошадь с хорошей повозкой могла быть комфортнее и быстрее ранней машины. Вокруг неё уже была инфраструктура, бизнес приносил деньги, клиенты были понятны. Именно поэтому крупнейшему производителю повозок так трудно остановить успешную систему и начать строить автомобили.

Big Pharma — многосотмиллиардный, сложный, зарегулированный и медленный бизнес. Он должен избегать риска: в фарме действует принцип first, do no harm — «сначала не навреди». Технологическая культура, наоборот, часто говорит: двигайся быстро, ломай вещи. Эти подходы почти противоположны.

Шанс небольшой технологической команды — скорость, встроенная в её ДНК. Мы можем быстро пробовать новые процессы, собирать агента, менять интерфейс работы с исследовательскими данными. Более чем одна крупная компания уже пришла к нам и начала работать с нами: компании с миллиардами теперь платят Bioptics.

Наш основной текущий доход — выручка от услуг. Мы заменяем людей AI-агентами в сложных задачах на стыке науки и бизнеса. Я описываю Bioptics Agent как Cursor для фарминдустрии. Клиенты используют его для конкурентной разведки, поиска лекарств для приобретения и других процессов, которые вручную стоят дорого, требуют много времени и плохо масштабируются.

Модель близка к Cursor или Codex: клиент платит за токены, а мы получаем постоянную выручку. В конце прошлого года у нас был один внешний фармклиент и несколько партнёров по синтезу молекул. К декабрю мы доработали агента, чтобы открыть его более широкому кругу клиентов. В первом квартале этого года использование продукта, измеряемое количеством токенов, выросло в семь раз.

Подписание контракта с крупной фармкомпанией обычно занимает около двух лет. Мы начали разговор с одной из трёх крупнейших фармкомпаний в ноябре, а в феврале она уже подписала контракт. Со второй фармкомпанией мы договорились и находились на финальной стадии оформления документов. Для нас ключевые показатели — сколько токенов сжигают клиенты и сколько среди них компаний из первой двадцатки фармы.

Есть и более длинная стратегия: делать собственные научные ставки, создавать интеллектуальную собственность и получать лицензионные отчисления, если на основе нашей молекулы кто-то начнёт производить лекарство. Патент со Стэнфордом — пример такой модели. Будущие роялти можно продать с дисконтом агрегатору роялти: стартап получает деньги раньше, агрегатор берёт на себя ожидание будущей монетизации.

Третий путь — лицензирование или продажа актива Big Pharma. По мере того как молекула проходит этапы разработки, риск снижается, а стоимость растёт. Это похоже на недвижимость: на стадии котлована объект дешевле, после получения разрешений — дороже, хотя дом ещё не построен. В фарме после первой стадии клинических испытаний актив становится существенно реальнее, а после второй стадии многие небольшие компании выходят на IPO. Но даже после второй стадии вероятность провала остаётся около 50%.

Поэтому наш вероятный выход для венчурных инвесторов — не обязательно IPO. Это может быть продажа или выход в Big Pharma либо в крупнейшую AI-лабораторию.

AI-пузырь: спекуляция вокруг реального прорыва

Я считаю, что AI-пузырь существует. Видно, как деньги движутся по циклу: NVIDIA инвестирует в OpenAI, OpenAI покупает графические процессоры у NVIDIA, дальше финансирование получают прикладные компании вроде Cursor. Такая самораскручивающаяся система — явный признак пузыря.

Но пузырь не обязательно означает, что технология пустая. Пузыри регулярно сопровождают большие технологические сдвиги: железные дороги, электричество, интернет. Для электрификации нужны электростанции, распределительные станции и линии передач. Для интернета понадобились кабели и дата-центры. Такие инфраструктурные скачки часто невозможно профинансировать без коллективной веры, избытка капитала и последующего разочарования.

После пузыря доткомов осталась инфраструктура, на которой выросли Apple, Google, Amazon и Facebook. Значительная часть оптоволоконных кабелей, по которым сегодня идут трансляции на YouTube, была профинансирована именно тогда. В тот период существовало Dark Fiber (незадействованные оптоволоконные сети): кабели были проложены, но свет по ним не шёл, потому что не хватало пользователей, контента и сервисов.

У нынешнего AI-цикла есть важное отличие. Сейчас нет Dark Data Center (незагруженных дата-центров): графические процессоры, которые устанавливают в дата-центрах, сразу загружаются спросом. AI встраивается в уже существующую интернет-инфраструктуру — Amazon, YouTube, Google Search. Не нужно сначала создать миллиарды пользователей и авторов: технология сразу получает доступ к огромной аудитории и действующим бизнесам.

Скептический аргумент тоже сильный. Оптика работает десятилетиями, а графический процессор, который купили за 500 тысяч долларов, через полгода может стать устаревшим. Но деньги идут не только в чипы. Они идут в землю, здания дата-центров, охлаждение, электрификацию, энергетику. Stargate я воспринимаю прежде всего как проект фундаментальной инфраструктуры.

Часть триллионных потоков денег неизбежно превратится в пыль. Рынок может резко скорректироваться; предсказать момент невозможно. Но для меня на горизонте десятилетий такие колебания — шум по отношению к главному: AI фундаментально меняет способность человечества создавать ценность.

И технология уже делает вещи, которые раньше были невозможны. В нашем случае речь не о генерации картинок: в клетке пациента молекула показала защищающий нейронный эффект в нейродегенеративной ситуации, которая иначе развивалась бы в сторону разложения.

Как перейти в незнакомую область и не ждать идеальной уверенности

Когда я впервые пришёл на Biotech Barbecue в Сан-Франциско, я почти ничего не понимал. Мой сооснователь Рома создал чат, добавил двух-трёх знакомых учёных и предложил встретиться во дворе на барбекю. Учёные пили вино, говорили об антителах и программах, а я слышал совершенно чужой язык.

Первое барбекю состояло из трёх человек. Через две недели на встречу пришли уже 15. Сейчас в чате около 150 человек, и, вероятно, это крупнейшее русскоязычное life science-сообщество (сообщество специалистов в области наук о жизни) в Америке. Регулярное окружение себя людьми из новой области постепенно создало для меня карту знаний: я начал понимать, из чего состоит область, какие вопросы задавать, кого слушать и что читать.

Мы наняли для команды репетитора — сильного учёного, преподавателя, химика и биолога. Он последовательно вёл нас от базовой школьной химии до генной терапии. Мы прошли путь от «не понимаем разницы между клеткой и молекулой» до способности за год сносно разговаривать с учёными, понимать общую суть и ориентироваться в терминологии.

YouTube и ChatGPT сделали обучение доступнее. В открытом доступе есть лекции MIT и Гарварда по молекулярной биологии. ChatGPT помогает разжёвывать сложный материал, строить структуру знаний, формулировать следующие вопросы: что учить, кому позвонить, какую статью или видео посмотреть. Я ежедневно слушал в машине современные научные статьи об AI в биологии.

Но инструменты не заменяют систему. В неё входят люди, ритуалы, процессы и безопасные эксперименты. Нашим первым таким шагом стало соревнование по прогнозированию функции белков. Сооснователь попробовал решить задачу, у него начало получаться, и почти ничего это не стоило.

Затем мы отделили AINote.com — бизнес, занимавшийся подтверждением подлинности цифрового контента и приносивший выручку, — в самостоятельную компанию с отдельными CEO и инвесторами. Основная команда перешла в биологию. Я написал инвесторам: «Ребята, мы теперь занимаемся биологией».

Это был прыжок веры. После него мы оказались ниже прежнего положения: без выручки, без клиентов, без доверия рынка. Раньше я мог прийти в Facebook и сказать: «Я Андрей из YouTube», — и меня были готовы слушать. В биотехе даже учёные низкого уровня спрашивали, кто я и откуда.

Дальше нужно было наращивать мышцы, которых не хватает: находить учёных, строить процессы, читать статьи, делать уроки, учиться нанимать. Лидер не обязан быть лучшим специалистом в каждой области, но должен слышать, осмысленно ли говорит кандидат, проверять рекомендации, оценивать, подходит ли человек команде, и понимать культурную совместимость с ней.

Прыжок веры начинается не с увольнения

Я использую различие Джеффа Безоса между one-way doors (необратимыми решениями) и two-way doors (обратимыми решениями). One-way doors — это необратимые решения: уволиться, отказаться от больших денег, закрыть важную главу. Two-way doors — решения, которые можно попробовать, откатить и попробовать снова.

Обратимые решения стоит принимать быстро: ошибка допустима, потому что её можно исправить. К необратимым нужно подходить с максимумом данных. А данные для большого решения собираются только движением вперёд — серией маленьких и безопасных шагов.

Чтобы уйти из Google в 2021 году, оставив пакет акций, который по текущей цене стоил бы десятки миллионов долларов, я начал готовиться ещё в 2016-м. Сначала описал видение следующей жизни — самой свободной версии себя, прежде всего на уровне ощущения. Затем четыре-пять лет делал обратимые шаги: строил личный бренд, учился говорить с новой аудиторией, создавал систему вокруг себя. Не совершал резких движений.

В определённый момент всё равно приходится дойти до края и отправить заявление об увольнении. Полной уверенности не будет: новая посадка может оказаться ниже прежней точки, будет больно, придётся откапываться. Но системный подход лучше, чем пытаться «потрясти телевизор или ударить его ногой» в надежде, что жизнь вдруг начнёт работать.

Серфинг для меня — точная метафора таких перемен. Серфинг — это не постоянная езда по волне, а гребля на доске с периодическими паузами. Нужно быть физически и технически готовым, много грести в неудобной позе, занять правильную позицию и в нужную секунду оказаться там, где сломается волна.

В сноуборде гора уже есть. В серфинге горы не было — и вдруг она появилась. Ошибка на метр вперёд или назад означает, что волну ты пропустил. В переменах тоже нужна удача, но сперва надо выгребсти на lineup (линию ожидания волн), чтобы удаче было где случиться. Многие смотрят с берега и жалуются, что волны не приходят. Но здесь их не бывает.

Я не призываю всех немедленно менять профессию или уходить с работы. Бояться нормально. Но если есть слабый сигнал, что прежняя жизнь работает, а новая уже необходима, стоит начать с обратимых шагов: одного разговора с человеком из другой сферы, одного курса, одного эксперимента по выходным, одного регулярного ритуала.

Будущее почти всегда выглядит неопределённым. Поэтому мой совет себе в 18 лет остаётся тем же: «Будь стратегически оптимистом и тактически пессимистом». Нужно верить, что результат может оказаться лучше нынешних мечтаний, и одновременно понимать, что путь будет гораздо сложнее, чем кажется.

И ещё одно ограничение для технологий я для себя оставляю жёстким: я никогда не доверил бы AI интерпретацию собственных чувств. Слышать себя должен только ты сам.